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“同源異效”中藥用藥現象及超分子作用機制的研究

  • 分類:醫藥文化
  • 作者:吳月峰, 賀福元
  • 來源:中草藥雜志社
  • 發布時間:2021-10-05 14:39
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【概要描述】

“同源異效”中藥用藥現象及超分子作用機制的研究

【概要描述】

  • 分類:醫藥文化
  • 作者:吳月峰, 賀福元
  • 來源:中草藥雜志社
  • 發布時間:2021-10-05 14:39
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詳情

摘  要:歸納總結了“同源異效”中藥用藥現象的歷史沿革和研究現狀,運用超分子“印跡模板”理論對“同源異效”中藥用藥現象進行深入剖析:中藥與人體都是生物巨復超分子體,中藥成分作為客體進入人體后產生藥效,其作用本質遵循超分子“印跡模板”自主作用規律,具有相同(或相似)的“印跡模板”產生相同(相似)的藥效,反之亦然。中藥“同源異效”現象是由其入體后的客體“印跡模板”差異程度決定。以中藥超分子“印跡模板”自主作用規律為基礎,闡明“同源異效”中藥的超分子作用機制,為相關研究提供借鑒,助力“同源異效”中藥開發產業化。

 

  “同源異效”現象是指來源于同一藥用植物,因入藥部位、成熟程度、炮制方法等因素不同而為不同飲片的現象。中醫古籍中素有“同源異效”中藥用藥現象、“取象比類”入藥傳統的記載,并保留了大量“同源異效”中藥的基原、藥性、藥效等信息,為后人進行本草考證留下了重要的線索。近年來,隨著“同源異效”用藥現象研究的持續深入,該領域的相關報道不斷增加,學者們主要通過本草考察、物質基礎研究等方式試圖解釋“同源異效”中藥的作用機制。但其機制在目前的藥理學理論中尚未得到系統的闡明,其規律仍需要把宏觀上的中醫藥基礎理論同微觀機制結合起來研究與總結。本課題組一直致力于將超分子化學應用于中醫藥理論的研究中,并取得突破性進展[1-5],發現“同源異效”作用機制可初步應用超分子化學理論來詮釋:中藥與人體都屬于由超分子自識別、自組織、自組裝、自復制而成的生物巨復超分子體,中藥成分作為客體進入人體后中藥“印跡模板”群在“氣析作用”下與擁有相似的空間孔穴通道“靶點”相互作用,其作用本質遵循超分子“印跡模板”自主作用規律,具有相同(或相似)的“印跡模板”作用群對經絡臟腑產生相同(相似)的藥效,反之亦然?;隗w內超分子“印跡模板”特征,當“同源”成分進入體內,經代謝后,其體內成分客體“印跡模板”相似或相異程度決定了其產生“同效”或“異效”的結果。本文主要對“同源異效”中藥用藥現象的歷史沿革、本草考證及其用藥規律的研究進展進行綜述,并闡明其超分子機制,對于推動“同源異效”中藥的深度研究,提升質量控制水平,促進產業化,具有重要的經濟和社會效益。

1  同源異效中藥用藥現象歷史沿革

  “同源異效”中藥用藥現象早在秦漢時期就有記載,系秦漢歷代醫家所撰的《名醫別錄》[6]中共列出“同源異效”中藥27種,如澤瀉根、澤瀉葉、澤瀉實,遠志根、遠志葉,牡荊實、牡荊葉、牡荊莖,天雄、附子、烏頭、側子,蒲黃、香蒲,柏木、柏實、柏葉、柏白皮,大棗、棗葉,松節、松葉、松實、松脂、松根白皮,桃實、桃核仁。并列出它們不同的功效,如“澤瀉根主補虛損、五勞……葉(澤瀉)主治大風,乳汁不出……實(澤瀉)主治風痹、消渴”。

  隋唐時期經濟文化繁榮昌盛,醫藥學也取得了較大的成就,如唐朝的《新修本草》[7]共列出“同源異效”中藥100余種,進一步擴充了“同源異效”中藥,如皂莢、皂角,榆皮、榆葉,薏苡仁、薏苡根,桃肉、桃核仁、桃膠、桃毛、桃皮、桃梟,楝實、楝根,瓜蔞實、瓜蔞根,槐實、槐枝,鶴虱、天名精,橘皮、橘柚,石榴根、石榴皮,鼠李、鼠李根皮,酸棗、酸棗仁,郁金、姜黃,白荷、藕實莖,柳桂、牡桂,楓柳皮、楓香脂,冬瓜、冬瓜子,李根、李核仁,水蓼、蓼實,木瓜、木核,吳茱萸、吳茱萸根,五加、五加皮等。唐朝官員們秉持著“《本經》雖闕,有驗必書;《別錄》雖存,無稽必正??计渫?,擇其去取”的原則對藥物產地品種進行實地調查,澄清了之前本草著作中藥物的名稱、基原等信息的謬誤,對“同源異效”中藥合理用藥有一些的幫助。該書同樣還收載了更多民間廣泛使用的外來藥物,其中部分藥物同樣也屬于“同源異效”中藥,如郁金、姜黃,石榴根、石榴皮等。

  宋金元時期由于經濟、文化、科學技術快速發展,尤其是活字印刷的廣泛應用,“同源異效”中藥用藥理論也進一步發展。一方面,宋代唐慎微編著的《經史證類備急本草》[8]在《唐本草》的基礎增加了更多的“同源異效”中藥,其中共列出“同源異效”中藥200余種,如椿莢、椿木葉,釣樟根、釣樟根皮,耳實、耳實葉,棘刺、棘刺花,梅實、梅核仁,木蘭花、木蘭皮,酸棗、酸棗仁,枳殼、枳實,茱萸根、茱萸皮,梓白皮、梓葉等。另一方面,在該時期醫學家們開始對中藥“同源異效”用藥現象及用藥規律進行論述,如作為金元四大家之一的醫學家李東垣在《珍珠囊補遺藥性賦》[9]中所述:“頭(當歸)止血而上行,身(當歸)養血而中守,尾(當歸)血而下流,全(當歸)活血而不走”;他在《用藥法象》曰:“凡藥根有上、中、下,人之身半以上則用頭;在中則用身;身半以下則用梢。藥以頭、身、梢,分為上、中、下。用者比類象形也”。

 明清時期“同源異效”中藥用藥理論的研究達到了一個高潮。明代李時珍撰寫的《本草綱目》[10]共列出“同源異效”中藥300余種,如蕨、蕨根,藜、藜莖,芋頭、芋莖葉、芋梗,百合根、百合花、百合子,山丹根、山丹花、山丹蕊,萱草苗花、萱草根,黃瓜、黃瓜葉、黃瓜根,薏苡仁、薏苡根、薏苡葉等,并考證了每種藥物的基原、名稱、產地、炮制方法及將不同部位的“同源異效”中藥分類到一起。他還對“同源異效”中藥用藥規律進行了闡述,曰:“一物之中,有根升、梢降,生升、熟降,是升降在物亦在人也……凡根之在土中者、半身以上則上升、半身以下則下降、雖一藥而根梢各別、用之或差、服亦罔效”。其他學者也在其各自的著作中闡述了“同源異效”用藥規律,如清代程杏軒在《醫述》[11]所述:“有因質相同者:如藥之頭入頭;干入肢;皮入皮”。清代陳士鐸在《本草新編》[12]論述“或問麻黃發汗,而麻黃根節止汗,何也?此一種而分兩治者”。清代吳儀洛在《本草從新》[13]總結了“同源異效”中藥與藥性、藥效的聯系,“藥之為枝者達四肢;為皮者達皮膚;為心、為干者,內行臟腑。質之輕者,上入心肺;重者,下入肝腎。中空者發表;內實者攻里??菰镎呷霘夥?;潤澤者入血分。此上、下、內、外,各以其類相從也”。

  到了近代,隨著中藥化學、藥物分析、藥理學等學科迅猛發展,學者們加強了對“同源異效”中藥的開發力度,“同源異效”中藥數量還在不斷增加,筆者對《全國中草藥匯編》《中藥大辭典》《中華本草》等[14-16]工具書中進行統計,共計“同源異效”中藥800余種。同一基原植物只有1個藥用部位的稱為單部位品種,而有2個以上藥用部位的稱為多部位品種,歷版《中國藥典》收載中藥材的單部位和多部位的數量大體都呈現穩定增長的趨勢,且多部位的數量在《中國藥典》2015年版達到83[17]。另外,有學者研究歷版《中國藥典》中同基原多部位的變遷規律時,對其變遷因素總結為2點,因毒效有異與中藥材資源綜合利用或野生資源瀕危而發生部位變遷,如《中國藥典》1985年版規定細辛全草入藥,但后來研究表明由于細辛莖葉含有馬兜鈴酸毒性成分,而其根及根莖不含該類成分,因此《中國藥典》2005年版規定細辛入藥部位為根及根莖[17-18],又如因中藥資源綜合開發利用或野生資源瀕危導致用藥部位變遷,《中國藥典》1995年版增加人參新的入藥部位為人參葉,《中國藥典》2005年版增加山楂新的入藥部位為山楂葉,杜仲新的入藥部位為杜仲葉,荊芥新的入藥部位為荊芥穗,《中國藥典》2010年版增加桃新的入藥部位為桃枝,《中國藥典》2015年版增加茯苓新的入藥部位為茯苓皮等。

    總之,中藥“同源異效”開始的本義是源于四時采收中藥不同部位時的功效相異現象,是人們根據中藥不同部位的臨床功效反推的“取象比類”歸納總結,根源于中醫臨床實踐經驗,其產生被古人賦予了“取象比類”的功能,具有中醫辨證思維的特點。中醫觀點認為中藥“同源異效”現象不僅是“根、莖、葉、花、實、子”的其類相從,而且還是“藥之頭入頭;干入肢;皮入皮”的因質相同。古人先總結這種普遍的用藥依據,再進一步分析判斷每味具體的中藥不同部位藥效的異同,最終以臨床療效為根本依據。但由于古人缺乏先進的科學技術,“同源異效”中藥用藥現象的認知還是有局限的,僅是主觀的在宏觀上感受藥物是如何作用于人體,往往忽略了微觀理性的升華,缺少客觀的實驗評價方法和指標。因此,本文旨在用超分子化學理論闡明“同源異效”現象的微觀化學物質作用理論,研究中藥成分群與經絡臟腑的“印跡模板”的作用關系,推進中醫藥理論現代化。

2同源異效中藥用藥現象的研究現狀

2.1  本草考證是同源異效中藥用藥的重要依據

      1963年本草學家謝宗萬[19]提出,本草考證的目標是對歷代本草所收載的藥物從品種方面加以考證,找出古人藥用的正品。目前,本草考證被定義為基于歷代本草文獻的研究、對歷代文獻記載藥物的名稱、產地、性狀、氣味、藥性等內容進行分析、對比、考證,從而理清藥物好品、次品、偽品等復雜品種的用藥史實[20]。

  “同源異效”中藥的開發,包括在某種本草中發掘因成熟程度、炮制方法、入藥部位等因素導致不同功效的中藥。“同源異效”中藥從發現、推廣到受到醫生、患者的認可,首先要進行本草考證:(1)考證“同源異效”中藥基原、名稱、產地和炮制方法等以確定是否滿足“同源”的條件,在“同源異效”中藥之間深入挖掘它們之間“同源”的聯系。(2)考證“同源異效”中藥性狀、氣味、藥性和功能主治等的差異,比較“異效”的程度,為其物質基礎研究提供助力。

  根據中藥的基原、炮制方法是否滿足“同源”和“異效”的條件可以判斷是不是屬于“同源異效”中藥,若不滿足“同源”或“異效”的條件則不屬于“同源異效中藥。從基原考證時,如紫珠葉與廣東紫珠、大葉紫珠、裸花紫珠,名稱上看似是“同源異效”中藥,但是其基原不同,紫珠葉為馬鞭草科植物杜虹花的干燥葉,廣東紫珠、大葉紫珠、裸花紫珠分別是馬鞭草科植物廣東紫珠、大葉紫珠、裸花紫珠的干燥莖枝和葉[21],因此不屬于“同源異效”中藥;又如有學者考證后,蜂房是胡蜂科昆蟲果馬蜂、日本長腳胡蜂或異腹胡蜂產生的巢[22],它同蜂膠(意大利蜂)、蜂蠟(中華蜜蜂或意大利蜂)、蜂蜜(中華蜜蜂或意大利蜂)的基原不一樣,也不能算成“同源異效”中藥;此外,一種中藥及其人工合成替代品也不屬于“同源異效”中藥,像人工牛黃(人工合成的)和牛黃(來自??苿游锱5母稍锬懡Y石)之間也不屬于“同源異效”中藥,因為它們的基原不相同[23-24]。只是通過簡單的加工方法得到的中藥也不屬于“同源異效”中藥,如龜甲、龜甲膠不屬于“同源異效”中藥,因為龜甲膠只是龜甲經水煎煮、濃縮制成的固體膠,沒有在其中添加輔料,本質上只是精制,并沒有改變其藥性、藥效[25],像滑石、滑石粉,鹿角和鹿角膠、鹿角霜等均屬于這種情況,因此它們也不屬于“同源異效”中藥。另外,《中國藥典》中有很多中藥的基原本就是多部位的,也不屬于“同源異效”中藥,如兒茶(去皮的枝和干)、九里香(葉和帶葉嫩枝)、三七(根和根莖)、土荊皮(根皮或近根樹皮)、千里光(地上部分)等,它們的藥效被認為是沒有差異的。盡管三七主根、剪口(根莖)、支根可以通過模式識別分辨出不同部位,但是它們的高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)指紋圖譜有著很高的相似度(0.9941.000),難以體現3者間的差異[26]。

因此,本草考證是鑒定“同源異效”中藥的重要依據,通過本草考證,能夠厘清“同源異效”品種的用藥史實,給“同源異效”中藥的開發提供支撐。

2.2  同源異效中藥的分類及用藥規律

  “同源異效”中藥主要包括3種情況:不同部位且不同功效中藥、同一部位不同成熟程度且不同功效的中藥、同一部位炮制前后且不同功效的中藥?!吨袊幍洹?/span>2020年版[27]列出常用中藥614種,共有“同源異效”中藥128種(53組“同源異效”中藥),占比20.85%,其中不同部位且不同功效中藥有37例;同一部位不同成熟程度且不同功效的中藥有5例;同一部位炮制前后且不同功效的中藥有19例,“同源異效”中藥主要以不同部位且不同功效中藥為主。

  “同源異效”中藥間既具有相似的化學組成,但又有各自的特性,決定了它們的一些功能相似,但各有其特殊性。“同源異效”中藥異效的程度是存在差異的,其中大體可以分為2類,1是“同源異效”中藥功效相近,即其“異效”的程度不大。如人參、人參葉同屬補氣藥,均能補氣、益肺、生津[28];杜仲、杜仲葉同屬補陽藥,均能補肝腎、強筋骨[29];山楂、山楂葉同屬行氣散瘀藥,均能行氣散瘀、化濁調脂[30];合歡皮、合歡花同屬養心安神藥,均能解郁安神[31]等,以上都屬于不同部位且不同功效中藥。枳殼、枳實和青皮、陳皮同屬理氣藥,以上都屬于同一部位不同成熟程度且不同功效的中藥。又如甘草、炙甘草,紅芪和炙紅芪和黃芪、炙黃芪同屬補氣藥,它們又屬于同一部位炮制前后且不同功效的中藥。2是“同源異效”中藥功效相異,即其“異效”的程度較大。如麻黃、麻黃根,麻黃屬于辛溫解表藥,能發汗散寒,而麻黃根屬于固表止汗藥,用于自汗、盜汗[32];又如枸杞子、地骨皮,枸杞子屬于補血藥,能滋補肝腎、益精明目,而地骨皮屬于清退虛熱藥,能涼血除蒸、清肺降火[33],以上均屬于不同部位且不同功效中藥。如地黃和熟地黃,地黃屬于清熱涼血藥,而熟地黃屬于補血藥,能補血滋陰、益精填髓;又如綿馬貫眾、綿馬貫眾炭,綿馬貫眾屬于清熱解毒藥,兼具驅蟲的功效,而綿馬貫眾炭屬于涼血止血藥,能收斂止血,以上均屬于同一部位炮制前后且不同功效的中藥。

  通過古今醫案云平臺[34-35]檢索每味藥的入藥頻次,以及列在古代醫案、現代醫案和名醫醫案的分布頻率,結果見表1。名醫方中沒有使用過的有山楂葉、杜仲葉、草烏葉、蜂蠟、蜂膠、楓香脂、紅芪等?,F代醫案“同源異效”中藥用藥頻率中大于古代醫案用藥頻率的中藥數有84種,其中古代醫案沒有使用的藥物有13種;古代醫案“同源異效”中藥用藥頻率大于現代醫案用藥頻率的中藥數有32種,其中現代醫案未用的有4種;通過比較這2種情況,可以推斷,隨著藥理、毒理研究的實質性進展,大部分“同源異效”中藥在現代醫方的用藥頻率增加。

  學者們通常對不同部位的“同源異效”中藥用藥現象持有的看法是花、葉、枝、皮等質輕的藥物大都為升浮藥,像菊花、番瀉葉、桂枝、杜仲等,它們一般性溫、熱,味辛、甘,具有升陽發表、祛風散寒、開竅等功效,通常被用于在上、在表的病位或病勢下陷類疾病的防治?;?、葉、枝、皮往往因含有芳香性揮發油類成分而產生升浮的特性,如原兒茶酸、香豆素、肉桂酸、桂皮醛、桂皮醇、2-甲氧基肉桂酸和2-甲氧基桂皮醛可作為桂枝的質量標志物,桂皮醛可作為肉桂的質量標志物[36-37]。而種子、果實、根(莖)等質重的藥物大多是沉降藥,如瓜蔞子、山楂、大黃等,一般性寒、涼,味酸、苦、咸、澀,它們通常被用于在下、在里的病位或病勢上逆類疾病的防治,往往具有瀉下、清熱、降逆、收斂等功效。種子、果實、根(莖)往往因含有生物堿、萜類、甾體、黃酮和多糖類等成分而產生沉降的特性,如栝樓皮的主要有效成分為黃酮類、氨基酸等;栝樓籽主要含有萜類、甾醇類等成分;天花粉主要含蛋白質、萜類、多糖等成分[38],這些成分相對揮發油類的成分質量更大,表現為沉降性。有研究也表明了“同源異效”中藥不同入藥部位的活性作用群和作用機制存在顯著性的差異,李德龍等[39]基于網絡藥理學-分子對接研究桑不同入藥部位防治糖尿病的活性作用群和作用機制的結果表明桑的不同入藥部位主要有11個差異活性成分以及促分裂原活化蛋白激酶8、α-絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶、血管內皮生長因子A、白細胞介素-6、過氧化物酶體增殖物激活受體γ32個核心靶點,其不同入藥部位防治糖尿病的化合物種類及其作用靶點具有明顯差異,尤其桑椹與桑枝在防治糖尿病方面可能作用的途徑差異較大,這與各部位性味歸經相符。

   而成熟程度對“同源異效”中藥的藥性藥效也有影響,藥用動物、植物隨著成熟的程度,產生代謝產物的種類和含量也有差異,導致了其產生“異效”。像枳實和枳殼2種常用理氣藥就是由于成熟度差異區分的,枳實為56月自落幼果,枳殼為7月未成熟、果皮尚綠的果實。隨著采收時間的延長,酸橙果實中各化學成分含量呈現下降的動態變化規律[40]。又如青皮、陳皮,分別為幼果或未成熟果皮、成熟果皮,研究表明它們的有效成分含量存在差異,且體內的藥物代謝也存在差異[41-42]。

藥物炮制后“升降浮沉”會發生變化:酒炒則升,姜炒則散,醋炒收斂,鹽炒下行。如甘草和炙甘草(蜜炙法炒甘草),“非中滿所宜也凡不滿而用炙甘草為之補,若中滿而用生甘草為之瀉”,有學者對干草炮制前后成分變化進行了分析,甘草藥材及其炮制品炙甘草化學成分存在變化,醇溶性浸出物及甘草素可作為炙甘草炮制前后質量評價的關鍵性指標,甘草皂苷G2、甘草酸、甘草素、甘草苷、異甘草苷、芹糖甘草苷和異甘草素可作為甘草潛在的質量標志物[43-44]。

表面上看“同源異效”中藥用藥現象是由于不同部位、成熟程度、炮制方法等因素而產生的異效,而實際上“同源異效”中藥間既具有相似的性味功效,又有各自的特性,決定了它們的一些藥效相似(現代藥理研究發現它們的一些功能和作用是類似的),但其功能主治往往又各有其特殊性。盡管學者們對“同源異效”中藥的物質基礎進行了諸多研究,但迄今對其尚未形成系統的理論,忽視了將微觀機制與宏觀中醫藥理論相結合,“同源異效”中藥用藥規律可由超分子“印跡模板”自主作用規律詮釋。

3  同源異效中藥用藥規律可由超分子印跡模板自主作用規律詮釋

3.1  超分子化學理論

  法國科學家Lehn[45]先提出,由化學與生物學、信息學、生命科學等多門學科交叉構成的超分子化學是以配體為主體、絡合物為客體的主客體化學,亦稱表觀化學。分子化學是以分子為研究對象原子之間通過化學鍵作用形成分子的化學;而超分子化學是以多個分子通過弱的分子間非共價鍵的相互作用為研究對象研究分子間相互作用的科學。超分子化合物是由主體分子和一個或多個客體分子之間通過非共價鍵作用而形成的復雜而有組織的化學體系[46-47]。

3.2 超分子結構與作用的主要特征[1-5,48-50]

   超分子是主體與客體2部分分子組成的非成鍵化合物,二者結合程度由構象決定;主體分子中存在一定形狀的孔穴,容納與孔穴模板相同或相似小分子,二者存在鑰鎖關系。主體分子可以環合生成封閉孔穴,也可非環合聚合成開放孔穴,以螺旋狀、片狀、膠束、納米囊、細胞器及細胞等各種形式,由小分子到大分子形成各種超分子聚集主體;細胞是龐大超分子聚集主體體系,人體更是巨復超分子聚集主體體系,包含了從單分子到各種超分子聚集體的通道結構與印跡模板;各種層次的超分子主體化合物以特定的孔穴模板相連,形成經絡臟腑,組織器管,能與相一致的模板小分子進行作用。超分子的主體與客體結合后形成的超分子,會改變主客體分子的性質,宏觀上會表現出小分子在主體分子中的遷移、理化性質的各向異性,同時主體分子的理化性質也會發生變化。

3.3  同源異效中藥的超分子印跡模板理論的詮釋

   從超分子角度,人體內的生物單分子(如氨基酸、嘌呤、嘧啶等)、大分子(如多肽、多聚核苷酸)通過自組織、自組裝、自識別與自復制組成一定功能的超分子,以各種生物體小分子為模板分子,以氨基酸、單糖與核苷酸為功能單體合成印跡聚合物。如參與的各種生化代謝反應酶合成、基于氨基酸的蛋白質合成、基于葡萄糖的肝糖元合成等[48]。這些合成的超分子主體又以亞單位合成巨大功能性超分子主體,組成細胞器,再構成細胞,然后通過自我復制分化成各種功能類型的細胞,聯接形成器官組織,最終構成整個人體。在這個多級的超分子主體生成過程,母體超分子保留了子體超分子的“印跡模板”,因此人體就是一個擁有各種層次“印跡模板”,按一定的空間孔穴通道結構進行聯接所形成的巨復超分子體,即巨復印跡聚合物[48-50]。

超分子“印跡模板”是在空間結構和結合位點上能完全匹配的模板物,本質是2個或多個分子涉及空間和能量匹配的作用過程,對中藥成分來說既是其分子的空間活性結構,也是活性原子團的空間排列點陣,能從化學物質的本源上說明主客體分子的普遍作用規律[48,51]。中藥成分群便是這一超分子體系的“印跡模板”聚集體。其糖類、氨基酸、蛋白質、生物堿、黃酮、萜類、揮發油、甾體等有效成分群既體現小分子“印跡模板”特性,又可通過復合、絡合、傳荷等作用形成超分子;糖類、氨基酸、核苷酸又作為功能單體合成超分子聚合物,亦組織結構[48-50]。因此中藥中各分子相互之間及與機體都能按“印跡模板”形成生物超分子體而產生作用。

  以“皮入皮”為例,“皮者,脈之部也。邪客于皮,則腠理開”,而皮類中藥往往含有發散作用較強的芳香揮發油類“印跡模板”作用群,使清陽較好的升散于腠理肌表,可進一步可闡述為皮類中藥的芳香揮發油類“印跡模板”作用群與皮膚上的印跡聚合物空穴的識別位點結合后產生了藥理作用。又由于“四肢為諸陽之本”,而在枝類中藥的芳香類揮發油類“印跡模板”作用群的“清陽”作用強度一般弱于皮類,如桂枝(肉桂之枝)“清陽”作用弱于肉桂(肉桂之皮),但其能通經絡,解散營分風寒,較肉桂質輕、氣清、味薄,這也印證了皮類中藥和枝類中藥芳香類“印跡模板”種類和含量可能存在著差異。超分子“印跡模板”是產生中醫藥基礎理論的微觀物質基礎,具有相同或相似的“印跡模板”分子通道結構便構成了經絡臟腑,具有與之相同或相似的“印跡模板”中藥分子便構成了中藥有效成分,中藥有效成分與經絡臟腑的印跡作用便形成了中藥藥性理論和功效。

  “同源異效”中藥的藥性與藥效變化程度取決于主客體“印跡模板”變化程度。在前期研究中發現如果“同源異效”中藥指紋圖譜總量統計矩、信息熵及生物熵等存在顯著性差異,則提示它們的“印跡模板”可能存在差異,那么“同源異效”中藥之間的藥性藥效可能存在差異。朱志飛等[52]運用段帶總量統計矩法和信息熵對桑枝、桑葉、桑白皮及桑椹4味桑源藥材的HPLC指紋圖譜進行分析,結果表明在一定的時間段其總量二階矩及信息熵有顯著性差異,說明4味桑源藥材可能含有相同或相似的成分但其含量與配比及其“印跡模板”整體特征可能存在差異,未來可憑借色譜制備技術、分子印跡實驗及藥效學實驗來進一步闡明在段帶區間其“印跡模板”作用群種類、含量及中藥組分與中藥整體藥效之間的差異。

  “同源異效”中藥之間或多或少地存在著相似的和相異的“印跡模板”作用群,它們入血后在超分子“氣析”作用下與體內具有相同“印跡模板”空間結構特征的經絡臟腑結合產生印跡作用。而人體內存在于自然界可溝通的代謝酶網絡系統,中藥各成分在同一網絡體系相互連通、交流、傳遞,單一成分可代謝轉變為多種代謝產物,原成分及代謝成分呈相似的動力學模型,同一母核的有效成分衍生物群在人體內可以相互抑制、加速及轉化,所以中藥同一母核多衍生物成分在體內產生相似的代謝產物與藥效;而不同母核的有效成分群在巨大代謝酶與效應網絡系統中相差較大,傳遞較遠,轉化和調控周期較長,所以不同母核多衍生物則在體內產生不同的代謝產物及藥效[53]。通過生物信息學和計算生物學的生物網絡拓撲學方法及拓撲指標,如特征路徑長度、聚集系數、網絡直徑、平均節點度、節點度分布、網絡密度等,可以表征中藥藥動學的“多成分、整體、動態”網絡特征[54-55]。本課題組在前期構建了網絡動力學數學模型[54-58],為“同源異效”中藥的網絡代謝動力學及藥效學的研究提供了思路。

  另外,通過母核與母核代謝衍生物結構相似度計算可以劃分代謝類群,找到“印跡模板”群,對于揭示“同源異效”中藥的物質基礎有著很大的意義。在前期研究中本課題組發現通過計算原型產物和代謝產物分子連接性指數(molecular connectivity index,MCI)能夠找到它們的結構特點,再運用夾角余弦法計算相似度表征其代謝產物之間的“印跡模板”。周燕子等[59]基于體外代謝模型對魚腥草揮發油代謝產物通用客體“印跡模板”進行研究,結果表明共得到魚腥草揮發油代謝產物62個,其中共有成分6個,分別是十四烷、植烷、正癸酸、己酸、乙酸異龍腦酯和正己醇,除乙酸異龍腦酯外,MCI與總體代謝產物相似度(0.9140.964)較高,說明這些共有成分在總體代謝產物中很具代表性,可能是發揮藥效的潛在成分。將非共有成分歸類得到6個成分群,其平均MCI與總代謝產物MCI的相似度(0.9390.999)均較高,然而各個成分群之間的平均MCI相似度差異顯著,可以發現每個成分群內的結構總體相似,但各成分群之間又存在差異,預示著各個成分群的獨立性。綜上所述,這6個成分群能夠代表魚腥草揮發油代謝通用客體的“印跡模板”,并為找出“同源異效”中藥“印跡模板”提供借鑒。

  人體經絡臟腑的超分子主體與客體結合后形成的超分子,會改變主客體分子的性質,宏觀上會表現出小分子在主體分子中的遷移、理化性質的各向異性,同時主體分子的理化性質也會發生變化,主、客體分子之間“鎖鑰關系”的特征可用特異性的“印跡模板”作用群對人體特定臟腑、經絡作用進行表征。因此,用超分子化學“印跡模板”理論來研究“同源異效”中藥在理論上是可行的。

4  結語

  “同源異效”現象最早記載于秦漢時期的《名醫別錄》,歸根結底是來自于古人們臨床用藥的歸納總結,古人根據其臨床功效反推了“取象比類”規律并賦予“同源異效”中藥“取象比類”的功能、具有中醫辨證思維的特點。“同源異效”中藥主要包括3種情況:不同部位且不同功效中藥、同一部位不同成熟程度且不同功效的中藥、同一部位炮制前后且不同功效的中藥,其中第1種情況占比很大。“同源異效”用藥現象的研究方法主要包括本草學考證和其用藥規律的研究。本草學考證可以憑借中藥基原、名稱、產地和炮制方法等以確定是否滿足“同源”的條件,在“同源異效”中藥之間深入挖掘它們之間的“同源”的聯系;考證“同源異效”中藥性狀、氣味、藥性和功能主治等用藥現象的差異,比較“異效”的程度。而物質基礎研究能夠找到“異效”的機制,指導臨床用藥。

  盡管已經對“同源異效”現象進行了諸多研究,取得了許多進展。但至今尚未系統地解釋“同源異效”中藥用藥現象,“同源異效”中藥研究一般未能把微觀機制和宏觀理論相結合起來,使得在臨床上的參考價值有限。而中醫基礎理論強調人體是由氣構成的,氣也是維持生命的基本物質,“精、氣、津、液、血、脈,無非氣之所化也”,人體是一個不斷發生著形氣轉化的升降出入氣化作用的運動著的有機體,這與超分子“印跡模板”自主作用理論在本質上是殊途同歸的。“同源異效”中藥進入機體后在超分子氣析作用下析出“印跡模板”,通過“鎖鑰關系”發揮作用,“印跡模板”是中藥的物質基礎,通過將“同源異效”中藥的指紋圖譜進行加和,同時結合總量統計矩分析法找出“同源異效”中藥的“印跡模板”,再基于網通虹勢原理的網絡代謝分析便揭示了“同源異效”中藥作用機制的異同。因此,超分子化學“印跡模板”理論能夠為“同源異效”中藥的研究提供新的思路,為相關研究提供參考。

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